Tumori stromali gastrointestinali Trattamento

Anche se essi comprendono meno dell’1% di tutti i tumori gastrointestinali (GI), GIST sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastrointestinale. [1] E ‘stato stimato che ci sono 3.300 a 6.000 nuovi casi di GIST all’anno negli Stati Uniti. [2] Uno studio basato su Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) i dati del Registro ha scoperto che il idence aggiustata per età annuale di GIST negli Stati Uniti è stato del 6,8 per milione dal 1992 al 2000. [3] Tuttavia, il vero idence è non è noto, in parte perché molti tumori non sono stati testati per il kit caratteristica o di derivazione piastrinica fattore di crescita recettore alfa (PDGFRA) mutazioni geniche. Inoltre, piccolo, GIST indolenti, a pochi millimetri di diametro, sono comuni nella popolazione generale e non sono inclusi nel registri tumori. [4, 5] GIST sono equamente distribuito tra tutti i gruppi geografici ed etnici e gli uomini e le donne sono ugualmente colpiti. La maggior parte dei pazienti presenta di età compresa tra 50 e 80. [6]; tra La stragrande maggioranza dei GIST sono sporadici, ma ci sono forme familiari rare associate con le caratteristiche mutazioni ereditarie nel gene KIT (o, raramente, in geni succinato deidrogenasi nella sindrome di Carney-Stratakis). GIST familiare può presentarsi come più tumori primari.

GIST può verificarsi ovunque lungo il tratto GI, ma più spesso si trovano nello stomaco o nell’intestino tenue. Il Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging manuale elenca le seguenti distribuzioni approssimative: [7]

Meno frequentemente, GIST può sorgere in appendice, cistifellea, pancreas, retroperitoneo, e tessuti paravaginali e periprostatico. [8] Circa il 20% al 25% dei GIST gastrici e il 40% e il 50% delle piccole GIST intestinali sono clinicamente aggressivi. [9 , 10] E ‘stato stimato che circa il 10% al 25% dei pazienti presenta malattia metastatica. [9, 11]

La presentazione clinica dei pazienti con GIST varia a seconda della posizione anatomica del tumore e la dimensione del tumore e l’aggressività. [12] La presentazione più comune di GIST è emorragia gastrointestinale, che può essere acuta (melena o ematemesi) o cronica e si traduce in l’anemia. [10]

pazienti con GIST possono presentare con

Altri sintomi clinici sono i seguenti: [2]

Le lesioni più piccole possono essere scoperte identale durante l’intervento, studi radiologici, o endoscopia. La storia naturale di questi tumori identale e la frequenza di progressione a malattia sintomatica sono sconosciute. Ci può essere un serbatoio notevole di piccoli tumori GIST che non progrediscono verso stadi sintomatici. Per esempio, una serie di 98 autopsie sistematici consecutivi adulti deceduti per cause non correlate rivelato grossolanamente riconoscibili tumori gastrici (1 mm 6 mm) che sono stati istologicamente diagnosticata come GIST nel 22,5% dei casi. [5] DNA erano sufficienti per l’analisi in 26 pazienti, rivelando 13 pazienti con mutazioni in KIT esone 11 e uno in PDGFRA.

In uno studio retrospettivo su 200 casi GIST, tipiche manifestazioni cliniche di tumore maligno inclusi metastasi epatiche e / o diffusione all’interno della cavità addominale. Di metastasi linfonodali e la diffusione ai polmoni o altri siti extra-addominale era insolito. [11] malattia avanzata può essere associata a metastasi a siti distanti, tra cui polmoni e le ossa. metastasi cerebrali sono rare. [2]

GIST dovrebbe essere incluso nella diagnosi differenziale di qualsiasi tumore maligno epiteliale intra-addominale. interventi diagnostici possono comprendere i seguenti: [12]

I test che possono essere utili nella messa in scena sono i seguenti

ecografia endoscopica con agoaspirato biopsia è utile nella rilevazione di GIST nel tratto gastrointestinale superiore perché la maggior parte dei tumori insorgono sotto lo strato mucoso e crescono in modo endofitica. [12 – 14]

Perché metastasi linfonodali è così raro al momento della diagnosi (cioè, è praticamente inaudito per un vero GIST secondo il Cancer Staging AJCC Manuale [7]) un accordo generale, non vi è che la dissezione linfonodale non è necessario.

Tipicamente sollevate da parete muscolare del tratto gastrointestinale, la gamma GIST nel formato da meno di 1 cm a più di 40 cm, con una dimensione media di circa 5 cm al momento della diagnosi clinica. [2] Small GIST può formare sottosierosa solido, intramurale, o, meno frequentemente, polipoide masse endoluminali. Tumori di grandi dimensioni tendono a formare masse esterni collegati al l’aspetto esteriore dell’intestino che coinvolge gli strati muscolari [2] GIST morfologia è abbastanza vario.; i tumori sono composti da quanto segue: [8]

GIST comprendono un ampio continuum di modelli istologici, che vanno dai tumori blando-apparendo con l’attività molto bassa mitotica (leiomiomi spesso precedentemente designati) a molto aggressivo-apparendo modelli (in precedenza spesso chiamato leiomiosarcomi). [7], esse possono provenire dalle cellule interstiziali di Cajal (ICC) o il loro staminali precursori delle cellule-like, anche se questo non è certo. [15, 16]

L’indicatore più comunemente usato per GIST è l’antigene CD117, un marcatore espressa da ICC. Circa il 95% dei GIST sono positivi per l’antigene CD117, un epitopo della chinasi del recettore tirosin-KIT [2, 9] Tuttavia, CD117 immunoistochimica non è specifico per i GIST, come si verifica reattività deboli con altre neoplasie mesenchimali.; di conseguenza, l’esame morfologico e l’uso di altri immunoistochimiche in casi difficili sono indispensabili. [17] Inoltre, falsi positivi CD117 colorazione può verificarsi se si utilizzano tecniche di antigene recupero nel laboratorio di patologia migliorare l’espressione marcatore. [18] A causa di una relativamente ampio spettro morfologico, la diagnosi differenziale dei GIST comprende diverse neoplasie mesenchimali, neurali, e neuroendocrini che si verificano nel ventre tra cui le seguenti: [8]

Circa il 85% dei GIST contiene mutazioni oncogeniche in uno dei due recettori tirosin-chinasi:. KIT o PDGFRA (derivato dalle piastrine crescita recettore del fattore alfa) [2, 10] attivazione costitutiva di uno di questi recettore tirosina chinasi gioca un ruolo centrale nella patogenesi di GIST. [15, 19] wild-type tumori, senza KIT o PDGFRA rilevabili mutazioni, rappresentano il 12% e il 15% di tutti i GIST. Meno del 5% dei GIST si verificano nel contesto di malattie sindromica, come la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), la sindrome triade Carney, ed altre malattie familiari. [2, 20 – 22] La corretta identificazione dei GIST è molto importante a causa del la disponibilità di una specifica terapia, molecolare mirata con inibitori KIT / PDGFRA tirosin-chinasi (TKI) come mesilato imatinib o, nel caso di GIST imatinib-resistenti, sunitinib malate. [1, 10, 17]

Al momento della presentazione clinica, la prognosi sembra essere influenzato da eventi genetici diversi da mutazioni chinasi, anche se un particolare chinasi mutazione può aiutare a definire il decorso clinico iniziale di un GIST. Sulla base di studi retrospettivi da periodi di tempo che precedettero l’uso clinico di inibitori della chinasi, le attuali raccomandazioni per la valutazione del rischio di progressione per un GIST primario nuova diagnosi contare su tre parametri (vedi Tabella 1): [2, 23 – 26]

Rispetto ad altri sarcomi intra-addominali, la sopravvivenza in pazienti con GIST dopo l’intervento chirurgico da solo è favorevole. [27] In uno studio retrospettivo che coinvolgono 200 pazienti che ha preceduto l’uso di TKI, il tasso di sopravvivenza malattia-specifica a 5 anni per i pazienti con GIST con malattia primaria sottoposti a resezione completa della malattia lordo (N = 80) era del 54%, con la sopravvivenza previsto dalla dimensione del tumore; la sopravvivenza malattia-specifica complessiva è stata del 35% a 5 anni. [11] Altri studi, che precedettero anche TKI, ha riferito il tasso di sopravvivenza a 5 anni del 40% al 63% per i pazienti sottoposti a resezione completa di GIST.

Nello studio retrospettivo su 200 pazienti citati nella tabella 1 di cui sopra, il 7% aveva isolato recidiva locale e il 47% ha avuto metastasi [11] Il sito di recidiva per i GIST è di solito intra-addominale, che coinvolge il peritoneo, il fegato, o di entrambi.; vere recidive locali sono rari, e in genere non vi è diffusa ricorrenza intraperitoneale che potrebbe non essere rilevabile con tecniche di imaging. [27] La ​​sopravvivenza malattia-specifica mediana dei pazienti con GIST metastatico (N = 94) è stato di 19 mesi. [11] In una studio retrospettivo che coinvolgono 119 pazienti con GIST metastatico, si è constatato che una volta GIST diventa metastatico, chinasi genotipo non fattore in sopravvivenza globale. [28]

Il tempo mediano alla recidiva per i pazienti trattati con imatinib è di 2 anni. [27]

Le prove e frequenza delle prove per metastatica o recidiva di malattia in pazienti che sono stati sottoposti a resezione GIST più appropriate sono mal definiti, dal momento che l’impatto delle strategie di follow-up sugli esiti clinici non è noto. raccomandazioni di follow-up sono, di conseguenza, in base al parere di esperti e giudizio clinico, tenendo conto sito del tumore, le dimensioni, e l’indice mitotico. Per i pazienti trattati chirurgicamente con malattia localizzata, di routine orari di follow-up possono differire tra le istituzioni e possono dipendere dal livello di rischio del tumore. [18] CT addominale / pelvica può essere effettuata ogni 3 a 6 mesi, ma molto lesioni a basso rischio non può avere bisogno di test di follow-up di routine. [18]

CT o 18FDG-PET vengono utilizzati per monitorare gli effetti terapeutici in pazienti sottoposti a terapia sistemica per non resecabile, metastatico o malattia ricorrente. [27] 18FDG-PET può anche essere utile nel rilevare la resistenza a TKI. Se 18FDG-PET viene utilizzato per monitorare la terapia con TKI, una linea di base FDG-PET è spesso eseguita prima della somministrazione inibitore della chinasi. Perché l’imaging 18FDG-PET può rilevare l’attività di imatinib nel GIST molto prima del TC, imaging di GIST con 18FDG-PET può rappresentare una modalità diagnostica utili per la valutazione molto precoce di risposta alla terapia con imatinib; una diminuzione della avidità tumore per 18FDG può essere rilevato già a partire 24 ore dopo una singola dose di imatinib. [12]

(Fare riferimento alla sezione Tumori addominale nel riepilogo sui tumori insoliti di trattamento Infanzia di informazione sui tumori stromali gastrointestinali nei bambini.)

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sembrano provenire da cellule interstiziali di Cajal (ICC) oi loro precursori delle cellule simil-staminali. [1, 2] ICC sono intermedi pacemaker-like tra il GI sistema nervoso autonomo e cellule muscolari lisce che regolano la motilità gastrointestinale e la funzione del nervo autonomo. [3, 4] KIT-positivi e KIT-dipendente, ICC si trovano intorno al plesso mioenterico e la muscolare propria in tutto il tratto gastrointestinale. ICC o dei loro precursori delle cellule simil-staminali possono differenziarsi in cellule muscolari lisce se la segnalazione KIT è perturbato. [5]

Circa il 95% dei GIST sono positivi per l’antigene CD117, un epitopo di recettore KIT tirosin-chinasi espressa da ICC. [6] Tuttavia, CD117 immunoistochimica non è specifico per i GIST, come si verifica reattività deboli con altre neoplasie mesenchimali. Di conseguenza, CD117 immunocolorazione dei tumori deve essere interpretato con cautela nel contesto di altre immunomarkers e la posizione anatomica e la morfologia del tumore al fine di differenziare GIST da altri mesenchimali, neurali, e neoplasie neuroendocrine. [6] La colorazione immunoistochimica per la proteina chinasi C theta e DOG1 può aiutare a distinguere GIST da altri tumori mesenchimali, in particolare quelli che sono KIT-negativi [6-9]. DOG1 (scoperto sul GIST 1) è una proteina di funzione sconosciuta che si esprime con forza sul GIST e raramente viene espressa su altri morbido tumori dei tessuti. [9]

Circa il 85% dei GIST contiene mutazioni oncogeniche in uno dei due recettori tirosin-chinasi:. KIT o di derivazione piastrinica fattore di crescita recettore alfa (PDGFRA) [6] attivazione costitutiva di uno di questi recettore tirosina chinasi gioca un ruolo centrale nella patogenesi della GIST . [1, 10] la corretta identificazione dei GIST con genotipizzazione è molto importante a causa della disponibilità di una specifica terapia, molecolare mirata con KIT / PDGFRA inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come imatinib mesilato o, nel caso di imatinib- GIST resistenti, sunitinib malate [11 – 13].

GIST può cadere in uno o più dei seguenti sottogruppi

Un sistema di stadiazione formale per tumori stromali gastrointestinali (GIST) è apparso per la prima volta nella 7 ° edizione del Joint Committee on Cancer Staging Manual (AJCC) Cancer. [1] A causa della limitata disponibilità di test di mutazione, lo stato di mutazione non è incluso nel sistema AJCC. Inoltre, poiché coinvolgimento linfonodale è così raro, e la dissezione linfonodale non è indicato, la designazione N0 / pN0 dovrebbe essere usato in assenza di informazioni sui nodi regionali. Si noti che il trattamento decisioni non possono essere basati rigorosamente sul stadio della malattia. [2-4]

Questo sistema di stadiazione per il GIST è una novità per il 7 ° edizione del manuale Staging AJCC Cancer. [1]

La gestione dei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) è uno sforzo multidisciplinare che coinvolga una stretta collaborazione tra patologi, oncologi medici, chirurghi ed esperti di imaging. [1]

Il trattamento può comportare un intervento chirurgico e / o l’uso di inibitori della tirosina chinasi (TKI) a seconda dell’estensione della malattia e tumorale sensibilità TKI. Anche se recidiva è comune nei pazienti con tumori ad alto rischio (vedi Tabella 1), la resezione completa di tumori localizzati può essere associato con la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine (DFS) [2] [Livello di evidenza: 3iiiDii]. Chemioterapia standard non è . utilizzato a causa della insensibilità di GIST agli agenti chemioterapici [3-6] la radioterapia raramente ha un ruolo nella gestione dei pazienti con GIST, può a volte essere utilizzato per il controllo del dolore in pazienti con metastasi epatiche limitate, ingombranti o con un singolo , grande lesione metastatica fissato alla parete addominale o pelvico [1]. [Livello di evidenza: 2Div] sia i tumori 2 cm o più piccoli con un indice mitotico di 5 o meno per 50 campi ad alta potenza richiedono un intervento chirurgico è controverso. Tali tumori sembrano avere bassi tassi di progressione e metastatizzazione, [7] ma i tassi assoluti non sono noti con precisione. la sorveglianza endoscopica è un’opzione.

La chirurgia è in genere il trattamento iniziale per i seguenti tipi di pazienti

Nel trattamento chirurgico dei GIST, l’obiettivo è la resezione lordo completo con un pseudocapsula intatto e margini microscopici negativi. [4] A causa metastasi linfonodali è rara con GIST, linfoadenectomia di linfonodi clinicamente non coinvolti non è necessario.

Anche se non è stata eseguita uno studio prospettico, randomizzato studiare il ruolo della chirurgia laparoscopica nel trattamento dei GIST, diversi studi, di seguito elencati, indicano un ruolo per questo approccio chirurgico con tumori gastrici

terapia con imatinib neoadiuvante può essere utilizzato per i pazienti con tumori di grandi dimensioni o di difficile accesso piccola GIST che sono considerati marginalmente resecabile. Inoltre, i pazienti con GIST localizzato primaria ritenuti non resecabile sono spesso trattati con imatinib. [4, 11]

Prima dell’avvento della terapia mirata molecolarmente con TKI, gli sforzi per il trattamento di GIST con chemioterapia citotossica convenzionale erano essenzialmente inutili. [1] L’estrema resistenza dei GIST alla chemioterapia può essere causata, in parte, dalla maggiore espressione della P-glicoproteina, il prodotto della MDR-1 (resistenza-1 multifarmaco) gene, e MRP1 (multidrug resistance protein-1), che sono pompe di efflusso cellulari che possono impedire agenti chemioterapici di raggiungere concentrazioni intracellulari terapeutiche nelle cellule GIST. [1, 12] ci è universale . accordo che la chemioterapia standard ha alcun ruolo nella terapia primaria di GIST [4-6]

TKI hanno rivoluzionato la gestione dei GIST. La imatinib mesilato TKI viene utilizzato come trattamento di prima linea per non resecabile, metastatico o recidivante GIST. Anche se risposte complete sono rari, una grande maggioranza dei pazienti con GIST metastatico o non operabile hanno o una risposta parziale o stabilizzazione della malattia dopo l’avvio imatinib. I tassi di sopravvivenza mediana sono passati da meno di 2 anni a più di 5 anni da quando l’avvento della terapia con imatinib. [13]

La terapia con imatinib neoadjuvant per ridurre il volume del tumore può essere usato per pazienti con grande GIST primario che non possono essere rimosse senza il rischio di morbilità inaccettabili. [11] La terapia addizionale con adiuvante imatinib è allo studio per determinare se imatinib riduce recidiva, che è comune dopo la resezione del GIST primario. [4]

Perché la progressione della malattia è stata segnalata per seguire la cessazione della terapia con imatinib, i pazienti con malattia non resecabile o metastatico sono spesso trattati con TKI a tempo indeterminato, fino a quando la malattia non progredisce e consente la tolleranza del paziente. [1, 14] In un trial multicentrico in cui 58 pazienti con GIST avanzato che avevano la stabilità della malattia dopo almeno 1 anno di terapia con imatinib sono stati assegnati in modo casuale a continuare (n = 26) o interrompere (n = 32) imatinib (con riprendere l’per la progressione), 8 e 26 pazienti progredito ad una mediana di 18 e 6.1 mesi, rispettivamente (P <.0001). Tuttavia, 24 dei 26 pazienti del secondo gruppo hanno risposto ancora una volta alla ripresa della imatinib [14] [Livello di evidenza: 1iiDiii]. Non ci sono state differenze nella sopravvivenza globale (OS), sviluppo di resistenza a imatinib, o la qualità della vita tra il due gruppi [14]. [Livello di evidenza: 1iiA e 1iiC] Un paziente con GIST non operabile o metastatico possono essere trattati con una dose iniziale di 400 mg di imatinib mesilato al giorno, con effetti terapeutici monitorate da 18 tomografia fluoro-desossiglucosio-Positron Emission (18 FDG-PET) o la tomografia computerizzata; aumento della dose di 400 mg due volte al giorno può essere appropriato per i pazienti con malattia progressiva, anche se è improbabile per aiutare i pazienti che progrediscono entro 2 mesi dall'inizio della terapia con imatinib. [4, 15 - 17] una dose iniziale di 800 mg al giorno può essere appropriato per i pazienti con GIST l'ospitare KIT esone 9 mutazioni [18] la resistenza a imatinib può essere primaria con rapida progressione della malattia nonostante un aumento della dose di imatinib, anche se questo sembra verificarsi in meno del 20% dei pazienti.; alcuni ricercatori hanno ipotizzato che GIST con resistenza primaria a imatinib hanno mutazioni in altre vie di segnalazione oncogeni che non comportano KIT. [1, 19, 20] La maggior parte dei pazienti trattati con imatinib in ultima analisi, l'esperienza progressione della malattia dopo una prima risposta a causa dello sviluppo di resistenza a imatinib in ritardo. Nella maggior parte dei casi, la resistenza ritardata è associata con mutazioni secondarie in una parte separata della sequenza KIT -coding. [20, 21] L'orale TKI sunitinib malato è generalmente somministrato a pazienti con malattia non resecabile che progrediscono a imatinib alto dosaggio, anche se gli individui con una progressione della localizzato possono essere candidati per la resezione. [22] A meno specifico di imatinib, sunitinib inibisce endoteliali vascolari recettori del fattore di crescita (VEGFR 1 -3), FMS come tirosin-chinasi-3 (FLT3), fattore stimolante le colonie 1 receptor (CSF-1R), e RET così come KIT e PDGFR e visualizza l'attività antiangiogenica. [23 - 25] Un certo numero di altri mirati terapie per il trattamento dei GIST sono in fase di sviluppo, tra cui una varietà di altri inibitori della chinasi, proteine ​​da shock termico 90 (Hsp90) inibitori quali IPI-504, l'inibitore di mTOR RAD001, e gli inibitori della deacetilasi degli istoni. [3, 26] Il trattamento con imatinib o sunitinib può essere continuato fino a quando appare il paziente deve essere derivante beneficio clinico o ha la stabilità della malattia. [4] KIT - e l'analisi -mutational PDGFRA possono essere di aiuto nel predire le risposte a chinasi inibitori nei pazienti con non resecabile, metastatico o recidivante GIST che stanno subendo la terapia con TKI selettivi. [18, 27 - 30] Tuttavia, i dati sono preliminari e mutazionale analisi per le decisioni di trattamento non è di routine. Non ci sono attualmente prove che basare le decisioni di trattamento su analisi mutazionale migliora OS. Quattro studi clinici che coinvolgono 768 pazienti e le dosi di imatinib che vanno da 400 mg a 800 mg al giorno hanno correlato genotipi tumorali e le risposte oggettive completi e parziali (vedi Tabella 6). [3] Per queste 768 GIST genotipizzazione, la risposta obiettiva per KIT esone 11 mutante , KIT esone 9 mutante e wild-type (nessun kit o mutazione PDGFRA) GIST erano 71%, 38%, e il 28% (media ponderata), rispettivamente, tassi di resistenza primaria alla terapia con imatinib erano 5%, 16%, e 23%, rispettivamente. genotipo chinasi sembra essere correlata con la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS. Il tempo mediano alla progressione del tumore (TTP) per i pazienti la cui GIST porti un esone KIT 11 mutazione è stato segnalato per essere più di 1 anno in più rispetto al TTP mediana per i pazienti i cui tumori hanno KIT esone 9 o wild-type genotipi chinasi; un vantaggio operativo simile è stata riportata nei pazienti con KIT esone 11 mutazioni contro gli altri sottoinsiemi comuni genotipo. [3] In un sottoinsieme di analisi dello studio europea / Australasian di fase III, si è constatato che il PFS dei pazienti con GIST con KIT esone 9 mutazioni era significativamente migliore quando i pazienti sono stati trattati con 800 mg di imatinib al giorno rispetto a 400 mg al giorno (P = 0,0013), con una riduzione del rischio relativo del 61% [18] [Livello di prova: 1iiDiii]. Pertanto , di routine tipizzazione tumore e la posologia imatinib in base alla presenza o assenza di un esone KIT 9 mutazione è consigliato da alcuni ma non tutti gli esperti GIST. [3, 4] Le tossicità più comuni associati alla terapia con imatinib, ognuno dei quali può migliorare con un trattamento prolungato, sono i seguenti: [5, 16, 17, 34, 35] (Fare riferimento alle sintesi sul Linfedema [edema], gastrointestinali Complicazioni [diarrea], nausea e vomito, fatica [affaticamento e anemia], e il dolore per ulteriori informazioni su alcune delle condizioni elencate sopra.) Il trattamento con sunitinib può essere considerato per i pazienti con effetti collaterali pericolosi per la vita da imatinib che non possono essere gestiti da massima cura di supporto [4] Gli effetti indesiderati comuni associati alla terapia con Sunitinib sono i seguenti:. [22, 36] (Fare riferimento alla sezione anoressia nel riepilogo sulla Nutrizione in Cancer Care per ulteriori informazioni su alcune delle condizioni elencate sopra.) tossicità meno frequenti sono emorragie, febbre, e la sindrome mano-piede. [22] La terapia con sunitinib può anche essere cardiotossico. In uno studio retrospettivo di una fase I / II trial studiare l'efficacia del Sunitinib nel trattamento di imatinib-resistenti, GIST metastatico, l'8% dei 75 pazienti che hanno ricevuto ripetere cicli di insufficienza cardiaca congestizia esperto sunitinib mentre il 47% ha sviluppato ipertensione (> 150 a 100 mm Hg); riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra erano almeno il 10% nel 28% dei pazienti [37] [Livello di evidenza: 3iiB].

Un certo numero di altri farmaci e di alcuni succhi di frutta (per esempio, pompelmo, melograno) può alterare i livelli plasmatici di imatinib o sunitinib inducendo o inibire il citocromo P450 3A4 (CYP450 3A4), l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di questi TKIs. [4 , 38 – 42] Per i pazienti che assumono farmaci che influenzano CYP450 3A4 livelli, modifica della dose del TKI o la sostituzione con i farmaci che non influenzano CYP450 3A4 può essere necessario.

priples generali per la terapia chirurgica dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) includono i seguenti

In un braccio singolo, in aperto, di fase II studio multicentrico (ACOSOG-Z9000), i pazienti sono stati sottoposti a resezione completa di GIST primario KIT-esprimendo che erano ad alto rischio di recidiva (tumore di dimensioni> 10 cm, la rottura del tumore, o < 5 metastasi peritoneali) e ha ricevuto una dose giornaliera di imatinib per 1 anno. Cento e sette pazienti con gastrica (50%) e intestinale (42%) GIST e una dimensione del tumore mediana di 13 cm erano valutabili con un follow-up mediano di 4 anni. I tassi di 1, 2 e 3 anni per la sopravvivenza totale (OS) sono stati il ​​99%, 97% e 97%, rispettivamente, mentre l'1, 2 e 3 anni di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) i tassi erano 94%, 73% e 61%, rispettivamente, [4] [Livello di evidenza: 3iiiDiii]. In uno, studio di fase III in doppio cieco randomizzato (ACOSOG-Z9001), 713 pazienti che avevano subito una resezione lordo completa di un primario di misura GIST almeno 3 cm e KIT esprimere erano stati trattati con 1 anno di imatinib (400 mg al giorno) o placebo. [3] l'endpoint primario originale dello studio era operativo. Tuttavia, quando il tasso di mortalità globale da GIST ha dimostrato di essere bassa a causa della efficacia di imatinib per la malattia avanzata o ricorrente, i ricercatori hanno cambiato il punto finale di RFS. Il processo è stato poi fermato in anticipo a causa di un'analisi ad interim, che ha dimostrato che i pazienti che erano stati assegnati al braccio imatinib sperimentato un RFS 1-anno del 98%, mentre quelli assegnati al braccio placebo ha avuto un 1-anno RFS del 83% (HR = 0.35 complessiva; 95% intervallo di confidenza (IC), 0,22-0,53; p <0,0001). Dal momento che la qualità della vita (QoL) non è stato misurato nello studio, non era chiaro se ritardati RFS tradotti in una migliore qualità di vita del paziente. è stata osservata alcuna differenza in OS tra i due bracci, forse a causa del tempo di follow-up relativamente breve e il disegno crossover studio [3] [Livello di prova: 1iDii]. Nel corso del processo, a 48 mesi, c'erano stati 5 morti dei 359 pazienti originali nel braccio di imatinib (circa 1%) e 8 morti degli originali 354 pazienti nel braccio placebo (circa il 2%) (P = .47). E 'possibile che imatinib è stato semplicemente ritardando ricorrenze che avrebbero potuto essere trattati altrettanto bene alla recidiva in quei pazienti che hanno avuto una recidiva di loro tumori. Infatti, le curve RFS sembravano convergere dopo 30 mesi di follow-up. La questione se RFS si tradurrà in un miglioramento del sistema operativo può essere risolta da uno studio intergruppo corso (EORTC-62024), in cui i pazienti vengono assegnati in modo casuale a 2 anni di adiuvante con imatinib versus osservazione, con OS come endpoint primario. Date le attuali incertezze circa l'impatto complessivo di imatinib adiuvante, il processo decisionale condiviso con il paziente è importante. Poiché il costo della somministrazione di imatinib per un anno o più può essere elevato, la conoscenza di ciò che il paziente può avere a pagare di tasca può aiutare a informare la discussione. [5] Controllare l'elenco delle sperimentazioni cliniche di cancro supportati che sono ora di accettare pazienti con; tumore stromale gastrointestinale. L'elenco delle sperimentazioni cliniche può essere ulteriormente ridotto per posizione, di droga, l'intervento, e altri criteri. Informazioni generali su studi clinici è disponibile anche da questo forum. La terapia con imatinib neoadiuvante è in fase di valutazione. Può essere usato per i pazienti con grandi tumori primari gastrointestinali stromali (GIST) o piccole GIST mal posizionato (considerato resecabile senza il rischio di morbilità inaccettabili o deficit funzionale) fino a quando la terapia chirurgica è fattibile, che può richiedere fino a 6 a 12 mesi . [1, 2] non ci sono studi controllati che affrontano i benefici di imatinib in questo ambiente, in modo che l'impatto di imatinib neoadiuvante sulla sopravvivenza globale (OS) non è chiaro. Anche il tasso di conversione da inoperabilità di operatività con la terapia neoadiuvante è mal definita. Pertanto, gli eventuali vantaggi della terapia neoadiuvante sono attualmente teorica. L'analisi mutazionale può aiutare ad escludere mutazioni non sensibili prima della terapia con imatinib citoriduzione o per determinare se un tumore nasconde un KIT esone 9 mutazione, potenzialmente richiede un aumento del dosaggio di imatinib iniziale. [1, 3] Follow-up viene eseguito ad intervalli ravvicinati, forse con 18 tomografia ad emissione di fluoro-desossiglucosio-positroni (18 FDG-PET), per valutare la risposta alla terapia. [1, 4] Controllare l'elenco delle sperimentazioni cliniche di cancro supportati che sono ora di accettare pazienti con; tumore stromale gastrointestinale. L'elenco delle sperimentazioni cliniche può essere ulteriormente ridotto per posizione, di droga, l'intervento, e altri criteri. Informazioni generali su studi clinici è disponibile anche da questo forum. Il trattamento primario dei pazienti con carcinoma metastatico o ricorrente tumori stromali gastrointestinali (GIST) coinvolge la terapia medica con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI); in alcuni casi, può essere aggiunto terapia chirurgica. I pazienti con tumori metastatici o ricorrenti che non rispondono a queste misure possono essere candidati per le sperimentazioni cliniche. In una fase III trial randomizzato che ha coinvolto 746 pazienti con GIST avanzato incurabili, trattamento dose più alta con 800 mg di imatinib al giorno non ha mostrato alcun vantaggio rispetto al trattamento dosaggio più basso con 400 mg di imatinib al giorno come terapia sistemica primaria; statisticamente sono state osservate differenze significative nella percentuale di risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), o la sopravvivenza globale (OS) [8] [Livelli di evidenza: 1iiA;. 1iiDiii; e 1iiDiv]. Tuttavia, in una fase II trial randomizzato esaminando scelta del dosaggio nei 946 pazienti con GIST avanzato (EORTC-62005 [NCT00685828I]), i campioni pre-trattamento di GIST da 377 pazienti sono stati analizzati per mutazioni del gene KIT; quei pazienti i cui tumori espresso un esone 9 KIT mutazione e sono stati trattati con una dose giornaliera di 800 mg di imatinib (contro 400 mg) hanno sperimentato una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore (p = 0,0013), con una riduzione del rischio relativo del 61%. [ 1] [Livello di evidenza: 1iiDiii] In caso di progressione dei tumori senza KIT esone 9 mutazioni su minore di imatinib dose (cioè 400 mg -600 mg al giorno), la dose di imatinib può essere aumentata a 800 mg al giorno (in dosi split). In alternativa, nella gestione della resistenza imatinib, il paziente può essere commutato direttamente sunitinib da imatinib basso dosaggio. [9] In uno studio randomizzato controllato che coinvolge 312 pazienti con GIST imatinib-resistenti, tempo medio alla progressione del tumore è stato più di quattro volte più a lungo con sunitinib (27,3 settimane, 95% CI 16,0-32,1) rispetto al trattamento con placebo (6,4 settimane, 95% intervallo (CI), 4,4-10,0, hazard ratio (HR) = 0,33, 95% CI, 0,23-0,47; p <0,0001), sulla base della valutazione radiologica. La sopravvivenza globale era simile migliore per i pazienti trattati con sunitinib (HR per la morte = 0,49, 95% CI, 0,29-0,83) [10] [Livello di evidenza: 1iA]. È stato suggerito che i pazienti con progressione della malattia limitata proseguono imatinib o sunitinib alla dose che può essere tollerata. Per i pazienti con tumori di grandi dimensioni ingombranti che stanno ricevendo imatinib, ci può essere un rischio 5% di emorragia del tumore non associati con trombocitopenia; [12, 13] Di conseguenza, i pazienti con grandi tumori ad alto rischio sono monitorate molto da vicino per la prova di un calo dei livelli di emoglobina durante i primi 4 a 8 settimane di terapia con imatinib. Tutti i pazienti in terapia TKI sono strettamente monitorati per la risposta del tumore e gli effetti collaterali, che possono richiedere la riduzione della dose, interruzioni o la sospensione della terapia TKI in caso di persistente, eccessiva tossicità. Inoltre, la modificazione della dose del TKI o la sostituzione con i farmaci che non influenzano CYP450 3A4 livelli può essere necessaria per pazienti che assumono farmaci che agiscono CYP450 3A4 livelli. [3] In uno studio retrospettivo che coinvolge 69 pazienti consecutivi sottoposti a chirurgia per GIST primario o metastatico non operabile durante la ricezione di inibitori delle chinasi, i pazienti con malattia stabile o progressione limitata sono stati trovati ad avere la sopravvivenza prolungata dopo le procedure di debulking. [14] In questo gruppo di pazienti con GIST, no evidenza di malattia è stata trovata nel 78%, 25% e 7% dei pazienti con malattia stabile, progressione limitata, e la progressione generalizzata, rispettivamente, dopo l'intervento chirurgico; 12 mesi PFS è stata dell'80%, 33% e 0% per i pazienti con malattia stabile, la progressione limitata, e la progressione generalizzata, mentre il sistema operativo di 12 mesi è stata del 95%, 86% e 0% per gli stessi sottogruppi di pazienti. [14] [Livelli di evidenza: 3iiDii e 3iiA] Gli autori di questo studio hanno concluso che la chirurgia per i pazienti con progressione generalizzata essere limitata ad un ruolo palliative. Nel complesso, le indicazioni per un intervento chirurgico nella gestione dei GIST metastatico o recidivante sono i seguenti: [3] Le prime due indicazioni (1 e 2) identificare i sottogruppi di pazienti con malattia avanzata che vengono selezionati per la relativa stabilità della malattia. Therefore, the favorable outcomes that have been noted in case series may be pripally the result of selection bias rather than true benefit from surgery. Because the median time to the development of secondary resistance to imatinib has been found to be about 2 years,[ 15 ] it has been suggested that surgery for metastatic or recurrent disease in patients on imatinib/sunitinib be performed before 2 years. Most experts would recommend considering surgery after 6 to 12 months of disease stability with TKI therapy.[ 3 ] Drug therapy may be continued after surgery. Patients with generalized disease progression are managed medically and may be enrolled in clinical trials. Controllare l'elenco delle sperimentazioni cliniche di cancro supportati che sono ora di accettare pazienti con; gastrointestinal stromal tumor. L'elenco delle sperimentazioni cliniche può essere ulteriormente ridotto per posizione, di droga, l'intervento, e altri criteri. Informazioni generali su studi clinici è disponibile anche da questo forum. Eventual development of resistance to both imatinib and sunitinib is nearly universal. There is no standard therapy when this occurs, and patients should be considered for investigational therapy. Additional oral TKIs are under investigation. For example, in a preliminary case series, nilotinib has shown biological activity, with unknown impact on survival.[ 1 ] Controllare l'elenco delle sperimentazioni cliniche di cancro supportati che sono ora di accettare pazienti con; gastrointestinal stromal tumor. L'elenco delle sperimentazioni cliniche può essere ulteriormente ridotto per posizione, di droga, l'intervento, e altri criteri. Informazioni generali su studi clinici è disponibile anche da questo forum. Le sintesi informazioni sul cancro sono riviste periodicamente e aggiornati; sono disponibili nuove informazioni. Questa sezione descrive l'ultima; le modifiche apportate a questa sintesi a partire dalla data di cui sopra. General Information About Gastrointestinal Stromal Tumors modifiche editoriali sono stati fatti per questa sezione. Questa sintesi è scritto e gestito dal Comitato Editoriale Adult Treatment, che è; editoriale indipendente. La sintesi riflette una revisione indipendente; la letteratura e non rappresenta una dichiarazione politica o. Di Più; informazioni sulle politiche di sintesi e il ruolo dei Consigli editoriale; mantenendo le sintesi può essere trovato sulla su questo Riassunto e - pagine di database Comprehensive Cancer. This cancer information summary for health professionals provides comprehensive, peer-reviewed, evidence-based information about the treatment of gastrointestinal stromal tumors. Esso è inteso come una risorsa per informare e assistere i medici che si occupano di malati di cancro. Non fornisce linee guida formali o raccomandazioni per prendere decisioni di assistenza sanitaria. Questa sintesi è rivisto regolarmente e sono aggiornate, se necessario, da parte del Comitato Editoriale Adult Treatment, che è editorialmente indipendente dal National Cancer Institute (). La sintesi riflette una revisione indipendente della letteratura e non rappresenta una dichiarazione politica o il National Institutes of Health (). I membri del Consiglio Review ha recentemente pubblicato articoli ogni mese per determinare se un articolo dovrebbe Le modifiche alle sintesi sono realizzati attraverso un processo di consenso in cui i membri del Consiglio di valutare la forza delle evidenze negli articoli pubblicati e determinare in che modo l'articolo dovrebbe essere incluso nel sommario. The lead reviewers for Gastrointestinal Stromal Tumors Treatment are Alcune delle citazioni di riferimento in questa sintesi sono accompagnate da una designazione livello dell'evidenza. Queste denominazioni sono destinati ad aiutare i lettori a valutare la forza dell'evidenza che sostiene l'uso di interventi o di approcci specifici. Il Comitato di Redazione Adult Treatment utilizza un prova formale sistema di classificazione nello sviluppo delle sue designazioni di livello-di-prova. è un marchio registrato. 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