Tumori stromali gastrointestinali Trattamento

Anche se essi comprendono meno dell’1% di tutti i tumori gastrointestinali (GI), GIST sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastrointestinale. [1] E ‘stato stimato che ci sono 3.300 a 6.000 nuovi casi di GIST all’anno negli Stati Uniti. [2] Uno studio basato su Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) i dati del Registro ha scoperto che il idence aggiustata per età annuale di GIST negli Stati Uniti è stato del 6,8 per milione dal 1992 al 2000. [3] Tuttavia, il vero idence è non è noto, in parte perché molti tumori non sono stati testati per il kit caratteristica o di derivazione piastrinica fattore di crescita recettore alfa (PDGFRA) mutazioni geniche. Inoltre, piccolo, GIST indolenti, a pochi millimetri di diametro, sono comuni nella popolazione generale e non sono inclusi nel registri tumori. [4, 5] GIST sono equamente distribuito tra tutti i gruppi geografici ed etnici e gli uomini e le donne sono ugualmente colpiti. La maggior parte dei pazienti presenta di età compresa tra 50 e 80. [6]; tra La stragrande maggioranza dei GIST sono sporadici, ma ci sono forme familiari rare associate con le caratteristiche mutazioni ereditarie nel gene KIT (o, raramente, in geni succinato deidrogenasi nella sindrome di Carney-Stratakis). GIST familiare può presentarsi come più tumori primari.

GIST può verificarsi ovunque lungo il tratto GI, ma più spesso si trovano nello stomaco o nell’intestino tenue. Il Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging manuale elenca le seguenti distribuzioni approssimative: [7]

Meno frequentemente, GIST può sorgere in appendice, cistifellea, pancreas, retroperitoneo, e tessuti paravaginali e periprostatico. [8] Circa il 20% al 25% dei GIST gastrici e il 40% e il 50% delle piccole GIST intestinali sono clinicamente aggressivi. [9 , 10] E ‘stato stimato che circa il 10% al 25% dei pazienti presenta malattia metastatica. [9, 11]

La presentazione clinica dei pazienti con GIST varia a seconda della posizione anatomica del tumore e la dimensione del tumore e l’aggressività. [12] La presentazione più comune di GIST è emorragia gastrointestinale, che può essere acuta (melena o ematemesi) o cronica e si traduce in l’anemia. [10]

pazienti con GIST possono presentare con

Altri sintomi clinici sono i seguenti: [2]

Le lesioni più piccole possono essere scoperte identale durante l’intervento, studi radiologici, o endoscopia. La storia naturale di questi tumori identale e la frequenza di progressione a malattia sintomatica sono sconosciute. Ci può essere un serbatoio notevole di piccoli tumori GIST che non progrediscono verso stadi sintomatici. Per esempio, una serie di 98 autopsie sistematici consecutivi adulti deceduti per cause non correlate rivelato grossolanamente riconoscibili tumori gastrici (1 mm 6 mm) che sono stati istologicamente diagnosticata come GIST nel 22,5% dei casi. [5] DNA erano sufficienti per l’analisi in 26 pazienti, rivelando 13 pazienti con mutazioni in KIT esone 11 e uno in PDGFRA.

In uno studio retrospettivo su 200 casi GIST, tipiche manifestazioni cliniche di tumore maligno inclusi metastasi epatiche e / o diffusione all’interno della cavità addominale. Di metastasi linfonodali e la diffusione ai polmoni o altri siti extra-addominale era insolito. [11] malattia avanzata può essere associata a metastasi a siti distanti, tra cui polmoni e le ossa. metastasi cerebrali sono rare. [2]

GIST dovrebbe essere incluso nella diagnosi differenziale di qualsiasi tumore maligno epiteliale intra-addominale. interventi diagnostici possono comprendere i seguenti: [12]

I test che possono essere utili nella messa in scena sono i seguenti

ecografia endoscopica con agoaspirato biopsia è utile nella rilevazione di GIST nel tratto gastrointestinale superiore perché la maggior parte dei tumori insorgono sotto lo strato mucoso e crescono in modo endofitica. [12 – 14]

Perché metastasi linfonodali è così raro al momento della diagnosi (cioè, è praticamente inaudito per un vero GIST secondo il Cancer Staging AJCC Manuale [7]) un accordo generale, non vi è che la dissezione linfonodale non è necessario.

Tipicamente sollevate da parete muscolare del tratto gastrointestinale, la gamma GIST nel formato da meno di 1 cm a più di 40 cm, con una dimensione media di circa 5 cm al momento della diagnosi clinica. [2] Small GIST può formare sottosierosa solido, intramurale, o, meno frequentemente, polipoide masse endoluminali. Tumori di grandi dimensioni tendono a formare masse esterni collegati al l’aspetto esteriore dell’intestino che coinvolge gli strati muscolari [2] GIST morfologia è abbastanza vario.; i tumori sono composti da quanto segue: [8]

GIST comprendono un ampio continuum di modelli istologici, che vanno dai tumori blando-apparendo con l’attività molto bassa mitotica (leiomiomi spesso precedentemente designati) a molto aggressivo-apparendo modelli (in precedenza spesso chiamato leiomiosarcomi). [7], esse possono provenire dalle cellule interstiziali di Cajal (ICC) o il loro staminali precursori delle cellule-like, anche se questo non è certo. [15, 16]

L’indicatore più comunemente usato per GIST è l’antigene CD117, un marcatore espressa da ICC. Circa il 95% dei GIST sono positivi per l’antigene CD117, un epitopo della chinasi del recettore tirosin-KIT [2, 9] Tuttavia, CD117 immunoistochimica non è specifico per i GIST, come si verifica reattività deboli con altre neoplasie mesenchimali.; di conseguenza, l’esame morfologico e l’uso di altri immunoistochimiche in casi difficili sono indispensabili. [17] Inoltre, falsi positivi CD117 colorazione può verificarsi se si utilizzano tecniche di antigene recupero nel laboratorio di patologia migliorare l’espressione marcatore. [18] A causa di una relativamente ampio spettro morfologico, la diagnosi differenziale dei GIST comprende diverse neoplasie mesenchimali, neurali, e neuroendocrini che si verificano nel ventre tra cui le seguenti: [8]

Circa il 85% dei GIST contiene mutazioni oncogeniche in uno dei due recettori tirosin-chinasi:. KIT o PDGFRA (derivato dalle piastrine crescita recettore del fattore alfa) [2, 10] attivazione costitutiva di uno di questi recettore tirosina chinasi gioca un ruolo centrale nella patogenesi di GIST. [15, 19] wild-type tumori, senza KIT o PDGFRA rilevabili mutazioni, rappresentano il 12% e il 15% di tutti i GIST. Meno del 5% dei GIST si verificano nel contesto di malattie sindromica, come la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), la sindrome triade Carney, ed altre malattie familiari. [2, 20 – 22] La corretta identificazione dei GIST è molto importante a causa del la disponibilità di una specifica terapia, molecolare mirata con inibitori KIT / PDGFRA tirosin-chinasi (TKI) come mesilato imatinib o, nel caso di GIST imatinib-resistenti, sunitinib malate. [1, 10, 17]

Al momento della presentazione clinica, la prognosi sembra essere influenzato da eventi genetici diversi da mutazioni chinasi, anche se un particolare chinasi mutazione può aiutare a definire il decorso clinico iniziale di un GIST. Sulla base di studi retrospettivi da periodi di tempo che precedettero l’uso clinico di inibitori della chinasi, le attuali raccomandazioni per la valutazione del rischio di progressione per un GIST primario nuova diagnosi contare su tre parametri (vedi Tabella 1): [2, 23 – 26]

Rispetto ad altri sarcomi intra-addominali, la sopravvivenza in pazienti con GIST dopo l’intervento chirurgico da solo è favorevole. [27] In uno studio retrospettivo che coinvolgono 200 pazienti che ha preceduto l’uso di TKI, il tasso di sopravvivenza malattia-specifica a 5 anni per i pazienti con GIST con malattia primaria sottoposti a resezione completa della malattia lordo (N = 80) era del 54%, con la sopravvivenza previsto dalla dimensione del tumore; la sopravvivenza malattia-specifica complessiva è stata del 35% a 5 anni. [11] Altri studi, che precedettero anche TKI, ha riferito il tasso di sopravvivenza a 5 anni del 40% al 63% per i pazienti sottoposti a resezione completa di GIST.

Nello studio retrospettivo su 200 pazienti citati nella tabella 1 di cui sopra, il 7% aveva isolato recidiva locale e il 47% ha avuto metastasi [11] Il sito di recidiva per i GIST è di solito intra-addominale, che coinvolge il peritoneo, il fegato, o di entrambi.; vere recidive locali sono rari, e in genere non vi è diffusa ricorrenza intraperitoneale che potrebbe non essere rilevabile con tecniche di imaging. [27] La ​​sopravvivenza malattia-specifica mediana dei pazienti con GIST metastatico (N = 94) è stato di 19 mesi. [11] In una studio retrospettivo che coinvolgono 119 pazienti con GIST metastatico, si è constatato che una volta GIST diventa metastatico, chinasi genotipo non fattore in sopravvivenza globale. [28]

Il tempo mediano alla recidiva per i pazienti trattati con imatinib è di 2 anni. [27]

Le prove e frequenza delle prove per metastatica o recidiva di malattia in pazienti che sono stati sottoposti a resezione GIST più appropriate sono mal definiti, dal momento che l’impatto delle strategie di follow-up sugli esiti clinici non è noto. raccomandazioni di follow-up sono, di conseguenza, in base al parere di esperti e giudizio clinico, tenendo conto sito del tumore, le dimensioni, e l’indice mitotico. Per i pazienti trattati chirurgicamente con malattia localizzata, di routine orari di follow-up possono differire tra le istituzioni e possono dipendere dal livello di rischio del tumore. [18] CT addominale / pelvica può essere effettuata ogni 3 a 6 mesi, ma molto lesioni a basso rischio non può avere bisogno di test di follow-up di routine. [18]

CT o 18FDG-PET vengono utilizzati per monitorare gli effetti terapeutici in pazienti sottoposti a terapia sistemica per non resecabile, metastatico o malattia ricorrente. [27] 18FDG-PET può anche essere utile nel rilevare la resistenza a TKI. Se 18FDG-PET viene utilizzato per monitorare la terapia con TKI, una linea di base FDG-PET è spesso eseguita prima della somministrazione inibitore della chinasi. Perché l’imaging 18FDG-PET può rilevare l’attività di imatinib nel GIST molto prima del TC, imaging di GIST con 18FDG-PET può rappresentare una modalità diagnostica utili per la valutazione molto precoce di risposta alla terapia con imatinib; una diminuzione della avidità tumore per 18FDG può essere rilevato già a partire 24 ore dopo una singola dose di imatinib. [12]

(Fare riferimento alla sezione Tumori addominale nel riepilogo sui tumori insoliti di trattamento Infanzia di informazione sui tumori stromali gastrointestinali nei bambini.)

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sembrano provenire da cellule interstiziali di Cajal (ICC) oi loro precursori delle cellule simil-staminali. [1, 2] ICC sono intermedi pacemaker-like tra il GI sistema nervoso autonomo e cellule muscolari lisce che regolano la motilità gastrointestinale e la funzione del nervo autonomo. [3, 4] KIT-positivi e KIT-dipendente, ICC si trovano intorno al plesso mioenterico e la muscolare propria in tutto il tratto gastrointestinale. ICC o dei loro precursori delle cellule simil-staminali possono differenziarsi in cellule muscolari lisce se la segnalazione KIT è perturbato. [5]

Circa il 95% dei GIST sono positivi per l’antigene CD117, un epitopo di recettore KIT tirosin-chinasi espressa da ICC. [6] Tuttavia, CD117 immunoistochimica non è specifico per i GIST, come si verifica reattività deboli con altre neoplasie mesenchimali. Di conseguenza, CD117 immunocolorazione dei tumori deve essere interpretato con cautela nel contesto di altre immunomarkers e la posizione anatomica e la morfologia del tumore al fine di differenziare GIST da altri mesenchimali, neurali, e neoplasie neuroendocrine. [6] La colorazione immunoistochimica per la proteina chinasi C theta e DOG1 può aiutare a distinguere GIST da altri tumori mesenchimali, in particolare quelli che sono KIT-negativi [6-9]. DOG1 (scoperto sul GIST 1) è una proteina di funzione sconosciuta che si esprime con forza sul GIST e raramente viene espressa su altri morbido tumori dei tessuti. [9]

Circa il 85% dei GIST contiene mutazioni oncogeniche in uno dei due recettori tirosin-chinasi:. KIT o di derivazione piastrinica fattore di crescita recettore alfa (PDGFRA) [6] attivazione costitutiva di uno di questi recettore tirosina chinasi gioca un ruolo centrale nella patogenesi della GIST . [1, 10] la corretta identificazione dei GIST con genotipizzazione è molto importante a causa della disponibilità di una specifica terapia, molecolare mirata con KIT / PDGFRA inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come imatinib mesilato o, nel caso di imatinib- GIST resistenti, sunitinib malate [11 – 13].

GIST può cadere in uno o più dei seguenti sottogruppi

Un sistema di stadiazione formale per tumori stromali gastrointestinali (GIST) è apparso per la prima volta nella 7 ° edizione del Joint Committee on Cancer Staging Manual (AJCC) Cancer. [1] A causa della limitata disponibilità di test di mutazione, lo stato di mutazione non è incluso nel sistema AJCC. Inoltre, poiché coinvolgimento linfonodale è così raro, e la dissezione linfonodale non è indicato, la designazione N0 / pN0 dovrebbe essere usato in assenza di informazioni sui nodi regionali. Si noti che il trattamento decisioni non possono essere basati rigorosamente sul stadio della malattia. [2-4]

Questo sistema di stadiazione per il GIST è una novità per il 7 ° edizione del manuale Staging AJCC Cancer. [1]

La gestione dei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) è uno sforzo multidisciplinare che coinvolga una stretta collaborazione tra patologi, oncologi medici, chirurghi ed esperti di imaging. [1]

Il trattamento può comportare un intervento chirurgico e / o l’uso di inibitori della tirosina chinasi (TKI) a seconda dell’estensione della malattia e tumorale sensibilità TKI. Anche se recidiva è comune nei pazienti con tumori ad alto rischio (vedi Tabella 1), la resezione completa di tumori localizzati può essere associato con la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine (DFS) [2] [Livello di evidenza: 3iiiDii]. Chemioterapia standard non è . utilizzato a causa della insensibilità di GIST agli agenti chemioterapici [3-6] la radioterapia raramente ha un ruolo nella gestione dei pazienti con GIST, può a volte essere utilizzato per il controllo del dolore in pazienti con metastasi epatiche limitate, ingombranti o con un singolo , grande lesione metastatica fissato alla parete addominale o pelvico [1]. [Livello di evidenza: 2Div] sia i tumori 2 cm o più piccoli con un indice mitotico di 5 o meno per 50 campi ad alta potenza richiedono un intervento chirurgico è controverso. Tali tumori sembrano avere bassi tassi di progressione e metastatizzazione, [7] ma i tassi assoluti non sono noti con precisione. la sorveglianza endoscopica è un’opzione.

La chirurgia è in genere il trattamento iniziale per i seguenti tipi di pazienti

Nel trattamento chirurgico dei GIST, l’obiettivo è la resezione lordo completo con un pseudocapsula intatto e margini microscopici negativi. [4] A causa metastasi linfonodali è rara con GIST, linfoadenectomia di linfonodi clinicamente non coinvolti non è necessario.

Anche se non è stata eseguita uno studio prospettico, randomizzato studiare il ruolo della chirurgia laparoscopica nel trattamento dei GIST, diversi studi, di seguito elencati, indicano un ruolo per questo approccio chirurgico con tumori gastrici

terapia con imatinib neoadiuvante può essere utilizzato per i pazienti con tumori di grandi dimensioni o di difficile accesso piccola GIST che sono considerati marginalmente resecabile. Inoltre, i pazienti con GIST localizzato primaria ritenuti non resecabile sono spesso trattati con imatinib. [4, 11]

Prima dell’avvento della terapia mirata molecolarmente con TKI, gli sforzi per il trattamento di GIST con chemioterapia citotossica convenzionale erano essenzialmente inutili. [1] L’estrema resistenza dei GIST alla chemioterapia può essere causata, in parte, dalla maggiore espressione della P-glicoproteina, il prodotto della MDR-1 (resistenza-1 multifarmaco) gene, e MRP1 (multidrug resistance protein-1), che sono pompe di efflusso cellulari che possono impedire agenti chemioterapici di raggiungere concentrazioni intracellulari terapeutiche nelle cellule GIST. [1, 12] ci è universale . accordo che la chemioterapia standard ha alcun ruolo nella terapia primaria di GIST [4-6]

TKI hanno rivoluzionato la gestione dei GIST. La imatinib mesilato TKI viene utilizzato come trattamento di prima linea per non resecabile, metastatico o recidivante GIST. Anche se risposte complete sono rari, una grande maggioranza dei pazienti con GIST metastatico o non operabile hanno o una risposta parziale o stabilizzazione della malattia dopo l’avvio imatinib. I tassi di sopravvivenza mediana sono passati da meno di 2 anni a più di 5 anni da quando l’avvento della terapia con imatinib. [13]

La terapia con imatinib neoadjuvant per ridurre il volume del tumore può essere usato per pazienti con grande GIST primario che non possono essere rimosse senza il rischio di morbilità inaccettabili. [11] La terapia addizionale con adiuvante imatinib è allo studio per determinare se imatinib riduce recidiva, che è comune dopo la resezione del GIST primario. [4]

Perché la progressione della malattia è stata segnalata per seguire la cessazione della terapia con imatinib, i pazienti con malattia non resecabile o metastatico sono spesso trattati con TKI a tempo indeterminato, fino a quando la malattia non progredisce e consente la tolleranza del paziente. [1, 14] In un trial multicentrico in cui 58 pazienti con GIST avanzato che avevano la stabilità della malattia dopo almeno 1 anno di terapia con imatinib sono stati assegnati in modo casuale a continuare (n = 26) o interrompere (n = 32) imatinib (con riprendere l’per la progressione), 8 e 26 pazienti progredito ad una mediana di 18 e 6.1 mesi, rispettivamente (P <.0001 tuttavia dei pazienti del secondo gruppo hanno risposto ancora una volta alla ripresa della imatinib di evidenza: non ci sono state differenze nella sopravvivenza globale sviluppo resistenza a o la qualit vita tra il due gruppi e un paziente con gist operabile metastatico possono essere trattati dose iniziale mg mesilato al giorno effetti terapeutici monitorate da tomografia fluoro-desossiglucosio-positron emission fdg-pet computerizzata aumento volte pu appropriato per i malattia progressiva anche se improbabile aiutare che progrediscono entro mesi dall terapia imatinib. l kit esone mutazioni primaria rapida progressione nonostante questo sembra verificarsi in meno pazienti. alcuni ricercatori ipotizzato altre vie segnalazione oncogeni comportano kit. maggior parte ultima analisi dopo prima risposta causa dello ritardo. casi ritardata associata secondarie separata sequenza tki sunitinib malato generalmente somministrato resecabile alto dosaggio gli individui localizzato candidati resezione. specifico inibisce endoteliali vascolari recettori fattore crescita fms come tirosin-chinasi-3 stimolante le colonie receptor ret cos pdgfr visualizza antiangiogenica. certo numero altri mirati terapie trattamento fase cui variet inibitori chinasi proteine shock termico quali ipi-504 mtor rad001 deacetilasi degli istoni. continuato fino quando appare deve derivante beneficio clinico ha stabilit malattia. pdgfra aiuto nel predire risposte nei recidivante stanno subendo selettivi. dati preliminari mutazionale decisioni routine. attualmente prove basare su migliora os. quattro studi clinici coinvolgono dosi vanno correlato genotipi tumorali oggettive completi parziali tabella queste genotipizzazione obiettiva mutante wild-type mutazione erano ponderata rispettivamente tassi rispettivamente. genotipo correlata libera tempo mediano tumore porti stato segnalato pi anno rispetto ttp mediana tumori vantaggio operativo simile stata riportata contro sottoinsiemi comuni genotipo. sottoinsieme studio europea australasian iii si constatato pfs era significativamente migliore stati riduzione rischio relativo prova: pertanto routine tipizzazione posologia base presenza assenza consigliato ma tutti esperti gist. tossicit associati ognuno migliorare prolungato seguenti: riferimento alle sintesi sul linfedema gastrointestinali complicazioni nausea vomito fatica anemia dolore ulteriori informazioni alcune delle condizioni elencate sopra. considerato collaterali pericolosi gestiti massima cura supporto indesiderati seguenti:. sezione anoressia riepilogo sulla nutrizione cancer care frequenti emorragie febbre sindrome mano-piede. cardiotossico. uno retrospettivo ii trial studiare imatinib-resistenti ricevuto ripetere cicli insufficienza cardiaca congestizia esperto mentre sviluppato ipertensione> 150 a 100 mm Hg); riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra erano almeno il 10% nel 28% dei pazienti [37] [Livello di evidenza: 3iiB].

Un certo numero di altri farmaci e di alcuni succhi di frutta (per esempio, pompelmo, melograno) può alterare i livelli plasmatici di imatinib o sunitinib inducendo o inibire il citocromo P450 3A4 (CYP450 3A4), l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di questi TKIs. [4 , 38 – 42] Per i pazienti che assumono farmaci che influenzano CYP450 3A4 livelli, modifica della dose del TKI o la sostituzione con i farmaci che non influenzano CYP450 3A4 può essere necessario.

priples generali per la terapia chirurgica dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) includono i seguenti

In un braccio singolo, in aperto, di fase II studio multicentrico (ACOSOG-Z9000), i pazienti sono stati sottoposti a resezione completa di GIST primario KIT-esprimendo che erano ad alto rischio di recidiva (tumore di dimensioni> 10 cm, la rottura del tumore, o

Sciatica