studio dell’influenza può contribuire a portare nuova vita a vecchi farmaci antinfluenzali

La M2 Indietro Story

Per saperne di più Con NMR

Sul suo modo di fare infelice, un virus influenzale fa un sacco di lavoro: entra in una cellula del polmone; si snoda il suo materiale genetico; copia se stesso molte volte; ed invia appena fatto virus dalla cellula in modo che possano infettare altre cellule. Una proteina virale chiamata M2 svolge un ruolo critico in molti di questi passaggi. Recentemente, theernment concessionario James Chou, Ph.D., della Harvard Medical School di Boston, ha prodotto una fotografia molto dettagliata di M2. L’immagine, il primo di questo tipo di proteina creata attraverso la risonanza magnetica nucleare (NMR) -Offerte indizi sul perché una volta-potenti farmaci antinfluenzali non funzionano più e suggerisce modi per ripristinare la loro efficacia.

Gli scienziati hanno studiato M2 dal 1980, quando hanno scoperto di essere il bersaglio di farmaci antivirali amantadina e rimantadina. Precedentemente armi utili contro l’influenza, questi farmaci sono diventati meno efficaci, grazie alla facilità con cui il virus muta e in tal modo sfugge il loro attacco.

Riferimento

I ricercatori hanno poi appreso che M2 è ciò che è noto come una proteina canale ionico. La maggior parte di M2 è costituito da quattro colonne tortili di aminoacidi di proteine ​​building blocks-che formano un poro cono-come nel guscio esterno del virus. Come un virus influenzale viaggia in cellule all’interno bolle acido-riempite chiamati endosomi, l’acido apre il poro M2 e permette di particelle a carica positiva di fluire nel nucleo virale. Questo aiuta a sciogliere il DNA virale densamente, un passo che deve avvenire prima che il virus in grado di riprodurre. Più tardi nel ciclo di vita di un virus, M2 entra in gioco nuovamente impedire una modifica prematura a forma di un’altra proteina virale che il virus progenie dovrà infettare celle aggiuntive.

Una completa comprensione di come funziona M2 richiede un quadro dettagliato della sua forma, cosa che non era facile da produrre. Dr. Chou e il suo collega Jason Schnell, Ph.D., usato NMR, che misura le distanze e gli angoli tra gli atomi in molecole libere di fluttuare. NMR crea immagini di proteine ​​o di parti di proteine ​​disciolte in un liquido. In questo modo, il Dr. Chou spiega, un’immagine NMR imita più da vicino come una proteina si comporta in una cellula vivente.

NMR ritratto di M2 del Dr. Chou mostrato canale quattro parti in posizione di chiusura con una coda di aminoacidi ancoraggio alla superficie interna del guscio virale. In presenza di acido, le colonne del destabilizzare pori e aperto, i ricercatori credono. Quando i ricercatori hanno aggiunto rimantadina al mix, l’immagine risultante ha mostrato il farmaco vincolante a quattro punti esterni vicino al cancello del canale. Questo legame inceppata poro in posizione chiusa.

“Se siamo in grado di capire come il farmaco blocca il canale e come le mutazioni permettono al virus di eludere gli effetti del farmaco, abbiamo potuto venire con migliori approcci per rendere i farmaci che manterranno la loro capacità di mantenere il poro chiuso”, afferma Dr Chou.

Schnell JR e Chou JJ. Struttura e meccanismi del canale protonico M2 di virus. Nature 451: 591-95 (2008)